冷球蛋白血症相关肾小球肾炎
冷球蛋白是指血浆温度降至4-20℃发生沉淀呈胶冻状态，温度回升到37℃又恢复溶解状态的一种特殊球蛋白。正常血清中仅含微量的冷球蛋白，当其浓度超过mg/L时，称为冷球蛋白血症，冷球蛋白血症相关肾小球肾炎是因冷球蛋白沉积在肾小球毛细血管内、内皮下以及系膜区引起肾小球损伤，以膜增生性病变最常见，其次为毛细血管内增生性病变和非典型膜性肾病。患者表现肾炎或肾病综合征伴有不同程度肾功能异常。1/3的患者有紫癜和关节痛表现，而发生皮肤和肾脏血管炎患者较少。四分之三的患者有C4降低，一半患者出现C3下降。根据免疫学特点，将冷球蛋白血症分为三型：Ⅰ型：单克隆型，免疫球蛋白以IgM多见，其它依次为IgG、IgA及轻链蛋白，多见于骨髓瘤等浆细胞病。Ⅱ型：单克隆-多克隆型，血清中含有一种单克隆球蛋白，主要为IgM-k类风湿因子，并具有与多克隆IgG结合的活性，多见于感染（如丙型肝炎病*引起的冷球蛋白血症）、骨髓瘤等浆细胞病和自身免疫性疾病。Ⅲ多克隆型，血清中含有两种以上的多克隆球蛋白。三种类型的冷球蛋白均能引起冷球蛋白血症GN，最常见的是继发于丙型肝炎病*（HCV）感染的Ⅱ型（“混合”）冷球蛋白血症。新型抗病*药物可有效治疗丙型肝炎病*及其相关的冷球蛋白血症，对肾脏疾病也有良好的作用。那些表现为混合性冷球蛋白血症和肾功能下降的患者10年生存率约为50%，冷球蛋白血症GN可在移植中复发。
病变特征
?光镜：
肾小球毛细血管襻内可见PAS染色强阳性的假血栓（透明血栓），这种假血栓是引起冷球蛋白血症肾病的免疫球蛋白在肾小球内沉积，与真正血栓不同，纤维蛋白染色是阴性的。肾小球常表现为膜增生样，可见基底膜双轨征，有些有系膜结节状改变，也可以表现为毛细血管内增生，可见内皮细胞肿胀，CD68染色阳性的单核细胞/巨噬细胞明显增多，在急性期也可见明显中性粒细胞浸润，有时可见新月体，刚果红染色阴性。细动脉和小动脉可出现血管炎，有时伴有冷球蛋白沉积。
?免疫荧光：
肾小球系膜区和毛细血管襻可出现免疫球蛋白及补体的团块状不规则的沉积，免疫球蛋白类型与循环中冷球蛋白相对应。单克隆型的常伴有轻链限制性表达，超过90%的为Kappa型轻链。
?电镜：
肾小球基底膜内、内皮下和系膜区可见电子致密物沉积，可见系膜细胞和基质插入，基底膜双轨改变，这是由于内皮下沉积物导致新生GBM的形成。可见广泛的足突融合以及毛细血管内细胞增生。沉积物可显示模糊的短纤维状结构，单克隆型冷球蛋白在血栓样沉积物中可出现多种形态的特殊结晶物质，包括晶格样、纤维样、管状、微管状等。
病因/发病机制
混合性冷球蛋白血症最常见的原因是丙型肝炎病*，有些病例原发性疾病是B淋巴细胞-浆细胞增生性疾病或自身免疫性疾病。大多数患者是由于内皮下免疫球蛋白沉积引起的损伤，从而表现出膜增生性肾小球肾炎（MPGN）的病变模式。
鉴别诊断
其他原因引起的MPGN:纤维样肾小球病（FGN，多克隆IgG，EM随机排列的纤维），淀粉样变性肾病（呈无细胞PAS淡染的物质沉积，电镜下典型的纤维，刚果红阳性），C3肾小球病（C3沉积为主，无（或少量）免疫球蛋白沉积，电子致密物沉积、致密沉积病），伴有单克隆免疫球蛋白沉积的增殖性肾小球肾炎（PGNMID，免疫荧光检查提示肾组织存在单克隆免疫球蛋白沉积），弥漫增生性狼疮性肾炎（免疫荧光染色表现为“满堂亮”，电镜观察内皮细胞胞浆有管网状结构），免疫触须样肾小球病表现为边界清楚的、长的微管沉积物，通常呈平行排列，检测不到的冷球蛋白，典型病例是以IgG表达为主。
诊断要点
1、免疫荧光可见内皮下/系膜区或毛细血管内免疫球蛋白及补体沉积沉积，单克隆型的常为IgM强表达，可见轻链限制性表达；
2、毛细血管襻内PAS强阳性的假血栓；
3、MPGN损伤时GBM在银染上的“双轨”表现；
4、电镜下可有晶格样、纤维状或微管状结构。
（注：此病例由耿舰肾活检病理工作室江启峰医生整理，
以上文字内容主要参考AJKD肾脏病理图谱）
HE染色可见肾小球内细胞明显增多
毛细血管襻呈分叶状
管腔内可见明显炎症细胞浸润（红色箭头）
PAS染色可见肾小球毛细血管内PAS染色强阳性的血栓样物（红色箭头）
PASM染色可见毛细血管内细胞明显增生
基底膜双轨征形成（红色箭头）
管腔内可见血栓样物
免疫荧光可见IgM沿肾小球毛细血管襻沉积
光镜下管腔内血栓样物IgM也是阳性（红色箭头）
电镜下可见内皮下电子致密物（红色箭头）
毛细血管襻内血栓样物（白色箭头）
电镜血栓样物在高倍镜下可见模糊的短纤维样结构
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